Simno miestelis nuo Alytaus nutolęs 25 km į vakarus, išsidėstęs abipus kelio Alytus–Marijampolė.
1520 m. LDK maršalka ir Simno valdytojas Jonas Zabžezinskas pastatė pirmąją mūrinę renesanso stiliaus bažnyčią. 1655 m. bažnyčią smarkiai nuniokojo Rusijos kariuomenė.
XVIII a. paaukštintas bažnyčios bokštas, pastatyta presbiterija, šoninės koplyčios, emporos, šiaurinė zakristija, Šv. Rožinio brolijos koplyčia. 1742 m. archyviniai šaltiniai nurodo bažnyčioje buvus šešis piliorius ir penkis altorius. Navos tuomet buvusios nesuskliaustos, stogo ir perdangos būklė – bloga. Po bažnyčia buvo šeši laidojimo rūsiai, šventoriuje – trijų aukštų varpinė ir malksnomis dengta koplyčia.
1759 m. Simno bažnyčios remontui didelę pinigų sumą testamentu paliko Mykolas Bičkovskis. 1764 m. bažnyčia atnaujinta, o 1812 m. labai nukentėjo, kai prancūzų armija įrengė joje ligoninę. Pasitraukdami kareiviai išdaužė langus, sulaužė suolus, apgadino vargonus. Bažnyčia degė 1844 ir 1847 m. Paskutinio gaisro metu sudegė viršutinė bažnyčios dalis, altoriai, sakykla, suolai. Po gaisro bažnyčia atstatyta. Dar kartą degė 1872 m.
XIX a. pb. – XX a. pr. bažnyčia remontuota parapijos lėšomis.
Pirmojo pasaulinio karo metu bažnyčia apšaudyta. Siekiant išvengti griūties, 1919 m. šiaurinė nava ir presbiterijos sienos sutvirtintos pastatant dviejų pakopų kontraforsus. 1938–1940 m., vadovaujant inžinieriui Karoliui Reisonui, bažnyčios pastatas vėl kapitaliai remontuotas: sutvirtinti pamatai, plieninėmis templėmis suveržtos sienos, gelžbetonio konstrukcijomis prie pagrindinio pastato pritvirtinta presbiterija ir bokštas, virš prienavio įrengti gelžbetoniniai skliautai.
Antrojo pasaulinio karo metais bažnyčia stipriau nenukentėjo. Pokario metais ne kartą tvarkyta. 1989 m. šventoriuje pastatyta nauja mūrinė varpinė. Paskutinį kartą bažnyčios eksterjero restauravimo darbai vyko 2008–2010 m. Atlikus sienų polichromijos tyrimus, keletą dešimtmečių buvusi balta bažnyčia perdažyta gelsvai rusva spalva, o architektūrinės sienų apdailos detalės – sodria, rudai raudona ochra.
Simno bažnyčia svarbi Lietuvos architektūros istorijai, nes ji – vienintelė kryžminio plano renesansinė bažnyčia Lietuvoje. Statinys monumentalių formų, laiptuoto tūrio, jame vyrauja renesanso architektūros formos ir elementai.
Vertikalių proporcijų pagrindinis fasadas simetriškas, trijų tarpsnių, kampai paremti kontraforsais. Šoniniuose fasaduose dominuoja bazilikinis tūris, grakštūs laiptų bokšteliai, ritmiškai išdėstyti dviejų pakopų kontraforsai, masyvūs profiliuoti karnizai ir plačios segmentinės nišos, kuriose įstatyti pusapskričių arkų formos langai. Pietinio fasado akcentas – daili, kompaktiško kvadratinio tūrio koplyčia, dekoruota piliastrais, kurie sujungti mažų, sudvigubintų arkų juosta.
Bažnyčios interjere dominuoja aukštos centrinės navos erdvė. Šonines navas nuo centrinės skiria trys poros arkomis sujungtų masyvių piliorių, presbiteriją nuo viduriniosios navos – pusapskritė triumfo arka. Centrinė nava dengta cilindriniu skliautu su liunetėmis, šiaurinė nava – cilindrais, o pietinė – kryžminiais skliautais.
Simno bažnyčioje gausu meninę vertę turinčių sakralinės dailės kūrinių. Įspūdingas Simno bažnyčios altorių ansamblis. Įspūdingas ir savitas vargonų prospektas.
Bažnyčios šventorius nedidelis, netaisyklingo plano, aptvertas akmenų mūro tvora.
Informacija iš knygos „Vilkaviškio vyskupijos bažnyčios“ / vyr. redaktorė D. Kandrotienė, išleido VšĮ „Terra Publica“, 2011, p.47–49.